sexta-feira, 30 de julho de 2010
1°Síndromes de Gilbert e Crigler-Najjar
Hiperbilirrubinemia
Síndromes de Gilbert e Crigler-Najjar
Dr. Stéfano Gonçalves Jorge
BILIRRUBINA E HIPERBILIRRUBINEMIA
A icterícia é um sintoma de grande interesse para o médico e o paciente, pois é a manifestação visível de uma doença, seja ela do fígado ou não, quando os níveis de bilirrubina no sangue ultrapassam 2 mg/dL. Ocorre amarelamento da pele e olhos, podendo ser acompanhada por colúria (urina escurecida).
Icterícia
Colúria
A bilirrubina, principal componente dos pigmentos biliares, é o produto final da destruição da porção "heme" da hemoglobina e outras hemoproteínas. Como a icterícia é causada por uma anormalidade no metabolismo da bilirrubina, compreender os passos da sua formação e excreção é fundamental na compreensão da icterícia.
Metabolismo da bilirrubina: (1) destruição do heme e formação da bilirrubina; (2) transporte da bilirrubina pelo plasma, ligada à albumina; (3) captação da bilirrubina do plasma pelo hepatócito; (4) conversão no hepatócito da bilirrubina não conjugada em conjugada; (5) transporte da bilirrubina conjugada pela membrana biliar.
O metabolismo do pigmento biliar pode ser alterado em vários passos e as combinações das alterações freqüentemente se sobrepõe. O nível plasmático de bilirrubina desconjugada ( ou bilirrubina indireta - BI ) depende diretamente da taxa de produção de bilirrubina e inversamente pela captação e conjugação pelo fígado, que a transforma em bilirrubina conjugada ( ou direta - BD )
Podemos, portanto, diferenciar as causas de hiperbilirrubinemia de acordo com o tipo de bilirrubina aumentada
Bilirrubina não-conjugada
Bilirrubina conjugada
Aumento da produção de bilirrubina
Hemólise
Eritropatias
Doença do fígado
Doença hepatocelular (ex: hepatites)
Hiperesplenismo, autoimune
Doença colestática (ex: CBP)
Eritropoese ineficaz (ex: talassemias)
Distúrbio do metabolismo
S. de Dubin-Johnson
Destruição de hematomas
Síndrome de Rotor
Redução da conjugação
Hiperbilirrubinemia neonatal
Colestase benigna
Jejum
Colestase da gravidez
Síndrome de Gilbert
Doenças extra-hepáticas
Doença do trato biliar (ex: tumor)
Síndrome de Crigler-Najjar
Doença pancreática (ex: carcinoma)
O aumento da bilirrubina indireta, sem doença do sangue, provavelmente ocorre quando a transformação da BI em BD está prejudicada
SÍNDROME DE CRIGLER-NAJJAR
Algumas pessoas nascem com deficiência genética da enzima que faz esta transformação. Quando há a deficiência completa, chamamamos de Síndrome de Crigler Najjar tipo 1, uma rara doença em que o acúmulo da bilirrubina indireta é tanto que esta penetra no cérebro causando uma patologia cerebral chamada kernicterus, que costuma ser fatal. Após a infância, a bilirrubina indireta não consegue mais entrar no cérebro e o kernicterus não acontece mesmo que a BI suba muito.
Gilbert
Crigler Najjar I
Crigler-Najjar II
Bilirrubina total
1,0-5,0
>20
10-20
UDP-glucuronil-transferase
50%
0%
10%
Conjugado
Monoglucuronide
40%
0
95%
Diglucuronide
60%
0
5%
Kernicterus
Não
Sim
Raro
Herança
Variável
Autossômica recessiva
Autossômica recessiva
Mutação do gene da UDP-GT
Região promotora
Região de codificação
Região de codificação
Resposta ao fenobarbital
Sim
Não
Sim
Na Síndrome de Crigler Najjar tipo II, a enzima está muito diminuída, mas o suficiente para transformar parte da bilirrubina. Graças a isso, o único sintoma é a icterícia, a não ser quando ocorre infecções, quando a enzima "pára" e há risco de kernicterus. Com a ajuda de alguns medicamentos e tratando as infecções, conseguimos estimular estas enzimas até o final da idade em que é possível o desenvolvimento de kernicterus.
SÍNDROME DE GILBERT
A Síndrome de Gilbert é muito freqüente e ocorre em 5 a 7% da população. É causada por uma mutação no gene UGT-1A1, localizado no locus 2q37 (sendo a mutação mais freqüente a (TA)7TAA, que está presente em até 36% dos africanos e 7% dos asiáticos). Como resultado da mutação (que tem mecanismos variados de herança), a atividade da enzima UDP-glucuronil-transferase está reduzida em graus variados (o que faz com que a síndrome se manifeste diferentemente de pessoa para pessoa), mas geralmente em torno de 25% do normal, reduzindo a transformação da bilirrubina indireta (não conjugada) em bilirrubina direta (conjugada).
Em situações onde há redução mais acentuada da atividade da enzima, como na adolescência em meninos (fatores hormonais), após exercícios físicos, durante a menstruação e episódios de infecções e no jejum prolongado, a bilirrubina indireta no sangue pode aumentar o suficiente para deixar pele e olhos amarelados (icterícia).
Icterícia
Na Síndrome de Gilbert não há qualquer alteração na estrutura do fígado (avaliado pela biópsia) ou nos exames de função hepática ou de lesão hepatobiliar além da elevação de bilirrubina. É uma condição benigna, que não está relacionada a sintomas além da icterícia ocasional e prolongamento da icterícia neonatal (em recém nascidos).
Sintomas como fadiga, sonolência, náusea e desconforto abdominais não são causados pela Síndrome de Gilbert. O que acontece é que nas infecções, mesmo leves, pelo vírus da gripe, onde ocorrem estes sintomas, a enzima reduz sua função e provoca icterícia. Além disso, a síndrome pode ser descoberta em portadores de outras doenças, incluindo depressão e ansiedade (que também pode desencadear episódios de icterícia nos portadores da síndrome), que fazem exames e descobrem a elevação da bilirrubina indireta e erroneamente atribuem a isso a causa dos seus sintomas.
O único inconveniente mais sério da síndrome é que algumas drogas que necessitam da UDP-glucuronil-transferase para a sua metabolização podem ter o seu efeito prolongado, mas isso não significa lesão ao fígado. Isso é mais importante em relação a alguns quimioterápicos (medicações para câncer). O uso de álcool ou do roacutan (isotretinoína) não está contra-indicado em portadores.
Como a realização de pesquisa genética para o diagnóstico da Síndrome de Gilbert é um método muito caro e pouco eficaz (a mutação estudada pode não ser a que o portador tenha), o diagnóstico é primariamente de exclusão, ou seja, são realizados exames para descartar a possibilidade de doença do fígado e de hemólise, que serão todos normais com exceção da bilirrubina indireta, que estará aumentada (até 5,0 mg/dL).
Após a exclusão de outras doenças que elvam ao aumento da bilirrubina indireta, pode ser realizada dosagem de bilirrubinas em condições normais e após uma dieta hipocalórica de 24 horas, causando um aumento na bilirrubina indireta de 2 a 3 vezes. O mesmo aumento pode ser desencadeado pela administração endovenosa de ácido nicotínico. O fenobarbital, um medicamento utilizado para o tratamento de convulsões, estimula a atividade da enzima UDP-glucuronil-transferase e leva a redução na bilirrubina indireta, servindo como método diagnóstico.
A Síndrome de Gilbert não é contagiosa, não leva a doença do fígado nem a complicações a longo prazo. O único inconveniente é a icterícia em uma minoria dos portadores, que pode ser manuseada evitando-se os fatores desencadeantes (descritos acima), ou pelo uso de fenobarbital sob acompanhamento médico se a icterícia for freqüente ou intensa o suficiente para causar desconforto estético. Não impede o uso do álcool, que terá o mesmo efeito em portadores e não portadores (e deve ser utilizado com moderação por todos), nem a doação de sangue.
Essa pergunta enviada por e-mail reflete bem a maioria das dúvidas sobre a Síndrome de Gilbert:
Tenho uma filha de 14 anos e ela se sentiu mau após ficar um longo período sem alimentar ( uma tarde inteira ) em meados de junho. Por ela estar com uma cor amarela inclusive os olhos, resolvemos então levá-la ao pediatra. Chegando lá a principio a médica achou ser Hepatite o que foi descartado após análise dos exames de sangue. Fomos encaminhados a um Gastroenterologista e foram feitos outros vários exames de sangue e ficou comprovado que se tratava da Síndrome de Gilbert. Sua Bilirrubina se estabilizou em: BT - 3,4 BI - 2,8 BD - 0,6. Os médicos nos aconselharam diminuir o intervalo entre as refeições dela e faremos novos exames em agosto para verificar os níveis da Bilirrubina. Saliento que ela nasceu com icterícia e ficou internada por aproximadamente 05 dias (...) no sumário de alta consta o seguinte diagnostico - icterícia por incompatibilidade ABO.
Diante destas informações faço as seguintes perguntas:
Antes de mais nada, gostaria que entendesse que a Sd. de Gilbert não é uma doença, mas uma alteração do normal. Por uma atividade reduzida de uma enzima, o único sintoma é essa cor amarelada em situações de estresse, tanto emocional quanto física. Costuma haver melhora após a adolescência, portanto sua filha pode chegar a nem ter esse sintoma no futuro. A Sd. de Gilbert não causa lesões no fígado e em nenhum outro órgão, mas é uma condição hereditária e pode ser passada aos seus netos, mas isso não é motivo para preocupação.
1 - Se tivermos outro filho, corremos o risco desta criança ter este mesmo problema de incompatibilidade ?
Sim, desde que ele tenha sangue tipo B.
2 - Minha filha gerará filhos com esta mesma doença ?
Possivelmente sim, mas, como eu disse acima, não é uma doença.
3 - A diminuição entre refeições é a única maneira de controlar esta doença ?
A diminuição do intervalo entre as refeições é uma das melhores maneiras de evitar o amarelamento. Além disso, deve-se evitar exercícios intensos, medicamentos que sejam tóxicos ao fígado e infecções.
4 - Ela terá de conviver com isto para sempre ou tem cura ?
Após a adolescência os sintomas dificilmente aparecerão, mas não há cura, pois é uma condição genética.
5 - Ela pode praticar esportes com elevado esforço físico ( natação, academia, etc ...) ?
Pode, isso não fará mal algum, mas é possível que a icterícia ( amarelamento de pele e olhos ) apareça após exercícios físicos intensos.
6 - Ela possui um sopro inocente no coração, isto agrava a situação ou é indiferente ?
É completamente indiferente.
7 - Ela tem alergia a medicamento da família do Biofenac, isto prejudica em algo ?
Essa classe de anti-inflamatórios é hepatotóxica e deveria ser evitado pois poderia desencadear icterícia, mas já que ela é alérgica, isso seria apenas mais um motivo para não tomar diclofenaco.
8 - Existe algum alimento que contribui com a não transformação da BI em BD ?
Não há necessidade de qualquer tipo de dieta.
9 - Uma pessoa que nasce saudável ( níveis de BI < 1 ) corre o risco de adquirir esta doença ?
Não há relação entre a Síndrome de Gilbert e a icterícia neonatal que sua filha teve por incompatibilidade ABO.
BIBLIOGRAFIA
Burchell B; Hume R Molecular genetic basis of Gilbert's syndrome. J Gastroenterol Hepatol. 1999; 14(10):960-6
Black, M.; Billing, B. H. Hepatic bilirubin UDP-glucuronyl transferase activity in liver disease and Gilbert's syndrome. New Eng. J. Med. 280: 1266-1271, 1969.
Schmid, R. Gilbert's syndrome: a legitimate genetic anomaly? (Editorial) New Eng. J. Med. 333: 1217-1218, 1995.
Gilbert Syndrome Online Mendelian Inheritance in Man. Atualizado em 2004 (link)
Fevery, J e Blanckaert, N em Bircher, J, Benhamou, JP et al. Oxford Textbook of Clinical Hepatology, Oxford Medical Publications,1999
Artigo criado em 2002
Síndromes de Gilbert e Crigler-Najjar
Dr. Stéfano Gonçalves Jorge
BILIRRUBINA E HIPERBILIRRUBINEMIA
A icterícia é um sintoma de grande interesse para o médico e o paciente, pois é a manifestação visível de uma doença, seja ela do fígado ou não, quando os níveis de bilirrubina no sangue ultrapassam 2 mg/dL. Ocorre amarelamento da pele e olhos, podendo ser acompanhada por colúria (urina escurecida).
Icterícia
Colúria
A bilirrubina, principal componente dos pigmentos biliares, é o produto final da destruição da porção "heme" da hemoglobina e outras hemoproteínas. Como a icterícia é causada por uma anormalidade no metabolismo da bilirrubina, compreender os passos da sua formação e excreção é fundamental na compreensão da icterícia.
Metabolismo da bilirrubina: (1) destruição do heme e formação da bilirrubina; (2) transporte da bilirrubina pelo plasma, ligada à albumina; (3) captação da bilirrubina do plasma pelo hepatócito; (4) conversão no hepatócito da bilirrubina não conjugada em conjugada; (5) transporte da bilirrubina conjugada pela membrana biliar.
O metabolismo do pigmento biliar pode ser alterado em vários passos e as combinações das alterações freqüentemente se sobrepõe. O nível plasmático de bilirrubina desconjugada ( ou bilirrubina indireta - BI ) depende diretamente da taxa de produção de bilirrubina e inversamente pela captação e conjugação pelo fígado, que a transforma em bilirrubina conjugada ( ou direta - BD )
Podemos, portanto, diferenciar as causas de hiperbilirrubinemia de acordo com o tipo de bilirrubina aumentada
Bilirrubina não-conjugada
Bilirrubina conjugada
Aumento da produção de bilirrubina
Hemólise
Eritropatias
Doença do fígado
Doença hepatocelular (ex: hepatites)
Hiperesplenismo, autoimune
Doença colestática (ex: CBP)
Eritropoese ineficaz (ex: talassemias)
Distúrbio do metabolismo
S. de Dubin-Johnson
Destruição de hematomas
Síndrome de Rotor
Redução da conjugação
Hiperbilirrubinemia neonatal
Colestase benigna
Jejum
Colestase da gravidez
Síndrome de Gilbert
Doenças extra-hepáticas
Doença do trato biliar (ex: tumor)
Síndrome de Crigler-Najjar
Doença pancreática (ex: carcinoma)
O aumento da bilirrubina indireta, sem doença do sangue, provavelmente ocorre quando a transformação da BI em BD está prejudicada
SÍNDROME DE CRIGLER-NAJJAR
Algumas pessoas nascem com deficiência genética da enzima que faz esta transformação. Quando há a deficiência completa, chamamamos de Síndrome de Crigler Najjar tipo 1, uma rara doença em que o acúmulo da bilirrubina indireta é tanto que esta penetra no cérebro causando uma patologia cerebral chamada kernicterus, que costuma ser fatal. Após a infância, a bilirrubina indireta não consegue mais entrar no cérebro e o kernicterus não acontece mesmo que a BI suba muito.
Gilbert
Crigler Najjar I
Crigler-Najjar II
Bilirrubina total
1,0-5,0
>20
10-20
UDP-glucuronil-transferase
50%
0%
10%
Conjugado
Monoglucuronide
40%
0
95%
Diglucuronide
60%
0
5%
Kernicterus
Não
Sim
Raro
Herança
Variável
Autossômica recessiva
Autossômica recessiva
Mutação do gene da UDP-GT
Região promotora
Região de codificação
Região de codificação
Resposta ao fenobarbital
Sim
Não
Sim
Na Síndrome de Crigler Najjar tipo II, a enzima está muito diminuída, mas o suficiente para transformar parte da bilirrubina. Graças a isso, o único sintoma é a icterícia, a não ser quando ocorre infecções, quando a enzima "pára" e há risco de kernicterus. Com a ajuda de alguns medicamentos e tratando as infecções, conseguimos estimular estas enzimas até o final da idade em que é possível o desenvolvimento de kernicterus.
SÍNDROME DE GILBERT
A Síndrome de Gilbert é muito freqüente e ocorre em 5 a 7% da população. É causada por uma mutação no gene UGT-1A1, localizado no locus 2q37 (sendo a mutação mais freqüente a (TA)7TAA, que está presente em até 36% dos africanos e 7% dos asiáticos). Como resultado da mutação (que tem mecanismos variados de herança), a atividade da enzima UDP-glucuronil-transferase está reduzida em graus variados (o que faz com que a síndrome se manifeste diferentemente de pessoa para pessoa), mas geralmente em torno de 25% do normal, reduzindo a transformação da bilirrubina indireta (não conjugada) em bilirrubina direta (conjugada).
Em situações onde há redução mais acentuada da atividade da enzima, como na adolescência em meninos (fatores hormonais), após exercícios físicos, durante a menstruação e episódios de infecções e no jejum prolongado, a bilirrubina indireta no sangue pode aumentar o suficiente para deixar pele e olhos amarelados (icterícia).
Icterícia
Na Síndrome de Gilbert não há qualquer alteração na estrutura do fígado (avaliado pela biópsia) ou nos exames de função hepática ou de lesão hepatobiliar além da elevação de bilirrubina. É uma condição benigna, que não está relacionada a sintomas além da icterícia ocasional e prolongamento da icterícia neonatal (em recém nascidos).
Sintomas como fadiga, sonolência, náusea e desconforto abdominais não são causados pela Síndrome de Gilbert. O que acontece é que nas infecções, mesmo leves, pelo vírus da gripe, onde ocorrem estes sintomas, a enzima reduz sua função e provoca icterícia. Além disso, a síndrome pode ser descoberta em portadores de outras doenças, incluindo depressão e ansiedade (que também pode desencadear episódios de icterícia nos portadores da síndrome), que fazem exames e descobrem a elevação da bilirrubina indireta e erroneamente atribuem a isso a causa dos seus sintomas.
O único inconveniente mais sério da síndrome é que algumas drogas que necessitam da UDP-glucuronil-transferase para a sua metabolização podem ter o seu efeito prolongado, mas isso não significa lesão ao fígado. Isso é mais importante em relação a alguns quimioterápicos (medicações para câncer). O uso de álcool ou do roacutan (isotretinoína) não está contra-indicado em portadores.
Como a realização de pesquisa genética para o diagnóstico da Síndrome de Gilbert é um método muito caro e pouco eficaz (a mutação estudada pode não ser a que o portador tenha), o diagnóstico é primariamente de exclusão, ou seja, são realizados exames para descartar a possibilidade de doença do fígado e de hemólise, que serão todos normais com exceção da bilirrubina indireta, que estará aumentada (até 5,0 mg/dL).
Após a exclusão de outras doenças que elvam ao aumento da bilirrubina indireta, pode ser realizada dosagem de bilirrubinas em condições normais e após uma dieta hipocalórica de 24 horas, causando um aumento na bilirrubina indireta de 2 a 3 vezes. O mesmo aumento pode ser desencadeado pela administração endovenosa de ácido nicotínico. O fenobarbital, um medicamento utilizado para o tratamento de convulsões, estimula a atividade da enzima UDP-glucuronil-transferase e leva a redução na bilirrubina indireta, servindo como método diagnóstico.
A Síndrome de Gilbert não é contagiosa, não leva a doença do fígado nem a complicações a longo prazo. O único inconveniente é a icterícia em uma minoria dos portadores, que pode ser manuseada evitando-se os fatores desencadeantes (descritos acima), ou pelo uso de fenobarbital sob acompanhamento médico se a icterícia for freqüente ou intensa o suficiente para causar desconforto estético. Não impede o uso do álcool, que terá o mesmo efeito em portadores e não portadores (e deve ser utilizado com moderação por todos), nem a doação de sangue.
Essa pergunta enviada por e-mail reflete bem a maioria das dúvidas sobre a Síndrome de Gilbert:
Tenho uma filha de 14 anos e ela se sentiu mau após ficar um longo período sem alimentar ( uma tarde inteira ) em meados de junho. Por ela estar com uma cor amarela inclusive os olhos, resolvemos então levá-la ao pediatra. Chegando lá a principio a médica achou ser Hepatite o que foi descartado após análise dos exames de sangue. Fomos encaminhados a um Gastroenterologista e foram feitos outros vários exames de sangue e ficou comprovado que se tratava da Síndrome de Gilbert. Sua Bilirrubina se estabilizou em: BT - 3,4 BI - 2,8 BD - 0,6. Os médicos nos aconselharam diminuir o intervalo entre as refeições dela e faremos novos exames em agosto para verificar os níveis da Bilirrubina. Saliento que ela nasceu com icterícia e ficou internada por aproximadamente 05 dias (...) no sumário de alta consta o seguinte diagnostico - icterícia por incompatibilidade ABO.
Diante destas informações faço as seguintes perguntas:
Antes de mais nada, gostaria que entendesse que a Sd. de Gilbert não é uma doença, mas uma alteração do normal. Por uma atividade reduzida de uma enzima, o único sintoma é essa cor amarelada em situações de estresse, tanto emocional quanto física. Costuma haver melhora após a adolescência, portanto sua filha pode chegar a nem ter esse sintoma no futuro. A Sd. de Gilbert não causa lesões no fígado e em nenhum outro órgão, mas é uma condição hereditária e pode ser passada aos seus netos, mas isso não é motivo para preocupação.
1 - Se tivermos outro filho, corremos o risco desta criança ter este mesmo problema de incompatibilidade ?
Sim, desde que ele tenha sangue tipo B.
2 - Minha filha gerará filhos com esta mesma doença ?
Possivelmente sim, mas, como eu disse acima, não é uma doença.
3 - A diminuição entre refeições é a única maneira de controlar esta doença ?
A diminuição do intervalo entre as refeições é uma das melhores maneiras de evitar o amarelamento. Além disso, deve-se evitar exercícios intensos, medicamentos que sejam tóxicos ao fígado e infecções.
4 - Ela terá de conviver com isto para sempre ou tem cura ?
Após a adolescência os sintomas dificilmente aparecerão, mas não há cura, pois é uma condição genética.
5 - Ela pode praticar esportes com elevado esforço físico ( natação, academia, etc ...) ?
Pode, isso não fará mal algum, mas é possível que a icterícia ( amarelamento de pele e olhos ) apareça após exercícios físicos intensos.
6 - Ela possui um sopro inocente no coração, isto agrava a situação ou é indiferente ?
É completamente indiferente.
7 - Ela tem alergia a medicamento da família do Biofenac, isto prejudica em algo ?
Essa classe de anti-inflamatórios é hepatotóxica e deveria ser evitado pois poderia desencadear icterícia, mas já que ela é alérgica, isso seria apenas mais um motivo para não tomar diclofenaco.
8 - Existe algum alimento que contribui com a não transformação da BI em BD ?
Não há necessidade de qualquer tipo de dieta.
9 - Uma pessoa que nasce saudável ( níveis de BI < 1 ) corre o risco de adquirir esta doença ?
Não há relação entre a Síndrome de Gilbert e a icterícia neonatal que sua filha teve por incompatibilidade ABO.
BIBLIOGRAFIA
Burchell B; Hume R Molecular genetic basis of Gilbert's syndrome. J Gastroenterol Hepatol. 1999; 14(10):960-6
Black, M.; Billing, B. H. Hepatic bilirubin UDP-glucuronyl transferase activity in liver disease and Gilbert's syndrome. New Eng. J. Med. 280: 1266-1271, 1969.
Schmid, R. Gilbert's syndrome: a legitimate genetic anomaly? (Editorial) New Eng. J. Med. 333: 1217-1218, 1995.
Gilbert Syndrome Online Mendelian Inheritance in Man. Atualizado em 2004 (link)
Fevery, J e Blanckaert, N em Bircher, J, Benhamou, JP et al. Oxford Textbook of Clinical Hepatology, Oxford Medical Publications,1999
Artigo criado em 2002
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